CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。該療法是一種出現了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術一樣，CAR-T技術也經歷一個漫長的演化過程，正是在這一系列的演化過程中，CAR-T技術逐漸走向成熟。
一直以來，癌癥作為困擾人類的巨大難題，引起了無數科學家的關注。盡管手術治療、化療、放療等治療方式的出現改善了癌癥病人的病情，然而全球無數癌癥患者依舊受到癌癥的折磨。
2013年，科學家們宣布使用一種新型的免疫細胞療法成功治愈晚期急性淋巴細胞白血病，給全世界癌癥病人帶來了新的曙光。這種利用嵌合型抗原受體轉基因T細胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell， CaR-T）免疫治療方法，可以特異性地識別腫瘤相關抗原，最終達到治愈腫瘤的目的。小女孩艾米麗-懷特黑德（Emily Whitehead）的故事激勵著無數科研工作者投身到Car T研究中。接受治療后兩年，艾米麗身體健康，能像其他正常孩子一樣享受生活。
以下是CAR-T療法的進展情況。
【1】深度完整版：CAR-T的現狀和未來
自古以來，人們不斷地與癌癥進行斗爭?？茖W家們考古發(fā)現的木乃伊是死于癌癥，敬愛的周總理死于癌癥，報紙雜志中風光無限的水果總裁死于癌癥，電視劇中美麗的女主角患上了癌癥，或許你也聽聞某位長輩過世的原因是罹患了癌癥，甚至被告知前幾天春晚上那個活潑可愛的小男孩還那么小竟然也患有癌癥。于是驚訝和慌亂一起襲來，我們拼勁全力想要進行反擊，一輪輪的手術、放療、化療卻仍然抵擋不住它一波又一波的猛烈攻勢，無奈的發(fā)現終究道高一尺魔高一丈~
當艾米麗-懷特黑德（Emily Whitehead）還活著的消息傳來，人們看到了這場戰(zhàn)爭的曙光。這個小姑娘5歲就被診斷出癌癥，6歲接受了免疫治療，自7歲生日當天醒來。之后的兩年仍然身體健康，可以跟家里的小狗滾作一團，可以上學，可以學鋼琴，可以像其他孩子一樣體驗生命的美好。小艾米麗接受的是一種瘋狂的、之前從未用于兒童身上的試驗性療法：抽取6歲的小艾米麗的血液，在其中提取她的白細胞，利用改良的艾滋病毒對這些白細胞進行改造，教會它們識別腫瘤細胞并進行殺傷。改造后的白細胞又重新輸回小姑娘的體內。經歷了噩夢般的連續(xù)高燒后，小艾米麗掙脫了死神的束縛重新醒了過來，醫(yī)生和科學家們的瘋狂試驗成功了。CAR的出現使人們在對抗癌癥這一隱性又無處不在的惡魔的戰(zhàn)爭中，找到了扭轉戰(zhàn)局的契機。
【2】CAR-T和TCR-T 的應用前景和挑戰(zhàn)
嵌合抗原受體T細胞技術（CART）以及T細胞受體（TCR）嵌合型T細胞（TCR-T）作為當前過繼性細胞回輸治療ACT技術兩大最新的免疫細胞技術，因其能夠表達特異性受體靶向識別特異性的細胞如腫瘤細胞，受到廣泛的關注和研究，從最開始的基礎免疫研究轉變?yōu)榕R床應用?；诤铣缮飳W，免疫學，遺傳改造技術，使得合成改造的特異性功能加強版的T細胞成為可能。CD19抗原特異性CAR-T 細胞用于治療B細胞白血病和淋巴瘤臨床試驗中，顯示出持續(xù)的疾病緩解效果。由于CAR-T/TCR-T技術的優(yōu)越表現，以及廣闊的應用前景，從而使其進入了當前激烈的制藥行業(yè)競技舞臺中與傳統(tǒng)的制藥業(yè)一較高低。該篇綜述文章，探討了當前過繼性細胞治療特別是CAR-T/TCR-T技術當前所面l臨的一些機遇和挑戰(zhàn).本文2015年7月20日發(fā)表于The Journal of Immunology。
【3】CAR-T療法前途大好，但是如何實現商業(yè)化？
CAR-T是現在最具顛覆性潛力的新興技術之一，這種免疫療法通過特異性修飾的T細胞高效識別腫瘤細胞，使得在治療腫瘤的同時避免了對正常組織的損傷，引起了全球的廣泛關注。
目前該療法的主要競爭者為諾華、朱諾治療公司(Juno Therapeutics)以及美國凱特公司(Kite Pharma，Inc.)。CAR-T療法是否能夠以及什么時候獲得批準上市仍不得而知，這項具有前景的臨床技術能否轉化為可銷售的商品則顯得撲朔迷離。
根據路透社報道，這三家公司都在投資自己的商業(yè)化生產設施，并且決定不依賴于主流的外包方式，以便能夠第一個完成產品上市。
建立治療性的CAR-T細胞需要通過分離患者體內的T細胞并在體外進行特定腫瘤抗體的修飾，經過擴增后再回輸至患者體內，整個過程耗時約兩周。與此截然相反的是，目前針對大部分疾病的占主流地位的小分子和大分子藥物，都可以實現規(guī)?；a，因此CAR-T療法的個體化治療使其商業(yè)化進程變得復雜而且價格昂貴。
【4】CAR-T：治愈癌癥的終極療法？
對于85%的急性淋巴細胞白血病患兒來說，化療可以治愈這種可怕的惡性腫瘤，但對于艾米麗-懷特黑德（Emily Whitehead）而言卻并非如此。5歲時，她被診斷出這種疾病，在進行首輪化療時受到感染，差點失去雙腿。后來病情復發(fā)，她又接受了治療，并排期做骨髓移植手術。等待期間，病情再次復發(fā)。這時醫(yī)生們已經無計可施了。
除了一種瘋狂的、以前從未用在兒童身上的試驗性療法：從6歲大的艾米麗身體里抽血，用一部設備提取她的白細胞，然后再輸回體內。當時，賓夕法尼亞大學的科學家們利用改良的艾滋病毒，對那些白細胞進行遺傳改造以使它們攻擊癌細胞，然后重新注入體內。
但這些細胞也攻擊了她的身體。艾米麗連續(xù)幾天發(fā)高燒，不得不入院治療。高燒下的她產生了幻覺，問爸爸：“我房間里怎么有池塘？”她被送往加護病房，戴上了呼吸機。一名醫(yī)生對她的家人說，她活過當晚的幾率只有千分之一。
【5】Kite制藥CAR-T療法獲FDA突破性療法認證
今年1月，新晉制藥公司Kite Pharma宣布聯手行業(yè)巨頭安進，共同研發(fā)其CAR-T腫瘤免疫療法（相關閱讀：新貴傍大佬——Kite Pharma與安進合作研發(fā)CAR-T細胞療法）。然而在短短不到一年的時間里，其主要候選藥物KTE-C19近日閃電收獲FDA突破性療法認證，預計明年會提交上市申請。
Kite的潛力股——KTE-C19的治療原理是，對患者的T細胞進行基因工程改造，使其能夠識別靶點CD19，而CD19會在許多血液癌癥中表達。KTE-C19針對非霍奇金淋巴瘤的2期臨床項目獲得了FDA的突破性療法認證，這使得該療法能夠盡快獲得批準。這項臨床試驗始于今年5月，有望在明年公布相關數據，并且作為支持FDA審批上市申請的依據。
與此同時，Kite正準備開展KTE-C19針對晚期/非晚期急性淋巴細胞白血病兒童的第四個關鍵臨床試驗。屆時將會有75名患者參與I/II期臨床試驗，評估其安全性和有效性。上周，Kite開始了針對成年急性淋巴細胞白血病患者的I/II期臨床試驗，并且在11月份，公司已經開始了KTE-C19在套細胞淋巴瘤的II期臨床試驗。
【6】CAR-T太火！輝瑞和施維雅搶購Cellectis細胞療法UCART19
美國制藥巨頭輝瑞（Pfizer）近日與法國藥企施維雅（Servier）搶購了由法國生物技術公司Cellectis開發(fā)的一款針對血液癌癥極具治療潛力的CAR-T細胞療法UCART19。
Cellectis本周四表示，施維雅已提前行使選擇權，將收購UCART19的全球獨家權利，該CAR-T細胞療法即將進入I期臨床試驗，用于慢性淋巴細胞白血?。–LL）和急性淋巴細胞白血?。ˋLL）的潛在治療。另一方面，輝瑞與施維雅也達成了一項獨家全球授權及合作協(xié)議，雙方將合作開發(fā)及商業(yè)化UCART19。根據協(xié)議，輝瑞和施維雅將聯合開展UCART19的臨床開發(fā)項目，并且分攤開發(fā)成本。此外，輝瑞將負責UCART19在美國的潛在商業(yè)化，而施維雅則負責該療法在其他國家和地區(qū)的商業(yè)化。
【7】中國CAR-T多中心臨床研究啟動 18家醫(yī)院參與
惡性腫瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，《2014年全球癌癥報告》稱2012年全球癌癥患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌癥病例有近一半出現在亞洲，其中很大部分在中國，中國新增癌癥病例高居全球第一位。我國每年新生腫瘤患者350萬人以上，入院人數超過了600多萬，每年因癌癥死亡的人數高達250萬以上。其中，在肝、食道、胃和肺等4種惡性腫瘤中，中國新增病例和死亡人數均居世界首位。
常見的血液腫瘤包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等，嚴重威脅人類的生命健康，位列常見十大惡性腫瘤第八位，且發(fā)病率逐年升高。血液腫瘤發(fā)病急，在傳統(tǒng)的放療、化療、骨髓移植等治療方式下，治療周期長、費用高昂、過程痛苦，但治愈率卻并不很理想。兒童白血病發(fā)病率大約在十萬分之四左右，同時它也是兒童發(fā)病率最高的一種惡性腫瘤，而且在近幾年的臨床治療中，兒童白血病的數量更是在逐年上升，白血病已成為兒童腫瘤中的頭號殺手。因此，血液腫瘤的治療研究成為當務之急。
【8】NEJM：CAR-T細胞治療多發(fā)性骨髓瘤獲得完全緩解
1例難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，在接受清髓性化療（馬法蘭，140mg/m2體表面積）和自體干細胞移植后，進行自體抗CD19嵌合抗原受體T細胞（CTL019）治療。4年前，這例患者曾接受更高劑量的馬法蘭（200mg/m2）和自體干細胞移植，獲得了短暫的緩解。在自體移植后接受CTL019治療獲得完全緩解，治療后12個月的最近的一次評估中，沒有發(fā)現疾病進展的證據，在血清和尿液中沒有發(fā)現蛋白克隆。盡管患者惡性漿細胞99.95%不表達CD19，但仍然獲得了這一響應。（諾華等資助，ClinicalTrials.gov編號： NCT02135406）
重組自體T細胞特異性表達CD19嵌合抗原受體在B細胞腫瘤的治療中擁有廣闊的前景。之前我們報道了，利用慢病毒載體轉染自體T淋巴細胞構建的CD3-ζ/CD137抗CD19嵌合抗原受體自體T細胞（CTL019）可使難治性慢性淋巴細胞性白血病和B-細胞急性淋巴細胞白血病獲得持續(xù)緩解。據報道，多發(fā)性骨髓瘤作為B細胞系腫瘤通常不表達CD19，因此CD19不作為多發(fā)性骨髓瘤免疫治療的靶標。然而有一些報告指出，微量的具有耐藥性，疾病復發(fā)特性的多發(fā)性骨髓瘤克隆，具有B細胞表型（即CD19陽性）。此外，在我們尚未公布的觀察結果表明，惡性漿細胞表達低水平CD19比之前的報道更加常見，并且在體外，CTL019對CD19表達水平極低的細胞具有細胞毒性。
【9】CAR-T療法發(fā)明者：諾華的CAR-T療法或2017年獲批
9月23日，在2015深圳國際BT領袖峰會上，CAR-T療法發(fā)明者卡爾·朱恩告訴新康界記者，去年已經獲得FDA突破性藥物認證的、由諾華公司開發(fā)的個性化CAR-T癌癥療法CTL019，估計在2017年會批下來。
他表示，通常一個藥物上市往往需要8至12年，而CAR-T療法從他2010年進行第一例臨床試驗開始算起，7年的時間，的確是很快的了。
5年前，他從一個6歲的白血病小女孩，艾米麗·懷特黑德身上抽取了血液，提取出她的白細胞，利用改良的艾滋病毒對這些白細胞進行改造，教會它們識別腫瘤細胞并進行殺傷，再把改造后的白細胞又重新輸回小姑娘的體內。
經過連續(xù)高燒（這是目前CAR-T療法最大的副作用，卡爾表示，這是由于改造后的白細胞與癌細胞正在博斗，發(fā)燒是治療中必須的過程，沒發(fā)燒反應的話，也就沒有治療效果），艾米麗的癌癥被治好了。
【10】Juno牽手Editas引入基因編輯技術推動CAR-T療法開發(fā)
隨著生物醫(yī)藥產業(yè)對腫瘤免疫療法研究的不斷推進，越來越多的醫(yī)藥廠商在進入該領域的同時還將目光放在了多技術平臺結合的方向。最近，CAR-T療法的先驅Juno公司就在這一方面再向前邁進一步。公司表示已經和基因編輯技術開拓者Editas公司簽訂了一項為期三年的合作協(xié)議。這項協(xié)議包括了4700萬美元預付款和6億9千萬美元的里程碑獎金。
根據雙方披露的消息，Juno公司將借助Editas公司開發(fā)的CRISPR/Cas9技術輔助公司現在開發(fā)的CAR-T療法和TCR療法治療更多類型的腫瘤類型。近年來，CAR-T療法在治療白血病等非實體瘤領域表現出了非常顯著地療效和優(yōu)勢，然而在治療實體瘤方面仍然面臨著較大困難。（相關閱讀：諾華-賓大公布CAR-T療法實體瘤臨床一期數據）而通過Editas公司的基因剪輯技術，Juno公司將可能找到更為有效的實體瘤靶點，從而將實體瘤納入到腫瘤免疫療法的治療范圍內，一旦成功，這對整個腫瘤研發(fā)領域可謂是意義深遠。
【11】諾華-賓大公布CAR-T療法實體瘤臨床一期數據
隨著科學家對人類免疫系統(tǒng)研究的深入，免疫療法已經成為人類未來對抗癌癥的新希望。而CAR-T療法則是近年來最有前景的腫瘤免疫療法之一。CAR-T療法全稱嵌合抗原受體療法，是通過體外培養(yǎng)患者的T細胞，并使用特定腫瘤抗原對其進行修飾再回輸至患者體內以達到靶向殺滅腫瘤細胞的一種療法。現有研究表明，這種療法在治療白血病等非實體瘤方面表現出極高的治療效果。然而，非實體瘤僅僅是眾多癌癥中較小的一部分，在治療實體瘤方面，CAR-T療法還需要進行更多的研究。
在諾華-賓大此次進行的臨床一期研究中，研究人員使分離獲得的T細胞識別一種名為間皮素（mesothelin）的蛋白，這種蛋白在多種實體瘤中都為高表達。研究人員在五名患者身上測試了這種名為CART-meso的新療法，其中兩人患有卵巢癌、兩人患有上皮間質瘤（一種肺癌）、另有一人患有胰腺癌。這五名患者此前接受過多種療法，均告無效。