在日益增長的病患需求、不斷推進的監(jiān)管制度和大量資金投入研發(fā)及合作的情況下，國內(nèi)的細胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，目前已形成了近百家不同規(guī)模的公司。南京傳奇生物的CAR-T療法獲得國內(nèi)首個按藥物申報的臨床批件。截至2018年5月，另有13家企業(yè)的19個CAR-T項目臨床申請獲得CDE受理，絕大多數(shù)都是以CD19為靶點。預(yù)計未來3-5年，國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品將陸續(xù)上市。
1．CAR-T細胞免疫療法簡介
CAR-T細胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）指的是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是細胞免疫療法的一種，也是目前臨床上較為有效的治療惡性腫瘤的方式之一。
1.1 治療原理及特點
CAR-T的治療原理是從腫瘤患者外周血中分離出自身T細胞，通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法，將能特異性識別腫瘤抗原的CAR結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)入T細胞，體外擴增培養(yǎng)后，回輸患者體內(nèi)，殺傷具有相應(yīng)特異性抗原的腫瘤細胞。細胞免疫治療的本質(zhì)上是通過人體自身免疫系統(tǒng)對病變組織進行攻擊，故治療效果更為顯著，潛在的毒副作用相對更可控。因輸入的免疫細胞可在患者體內(nèi)增殖，故治療的持久性也更有保障。
CAR-T細胞免疫治療在臨床試驗中顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性，在治療血液腫瘤方向有突破性進展，并且正在嘗試用于實體瘤，具有廣闊的發(fā)展空間。
1.2 較傳統(tǒng)療法優(yōu)勢顯著
傳統(tǒng)腫瘤治療方法主要有：手術(shù)切除、放化療、小分子靶向藥物、單抗藥物以及造血干細胞移植。其中，手術(shù)切除僅對早期患者有效，若癌細胞轉(zhuǎn)移則效果不佳；放化療較普遍，但選擇性差，對正常組織損傷大；靶向藥物（包括小分子和單抗）綜合療效較好，毒副作用相對較小，但也面臨刺激腫瘤細胞基因變異、產(chǎn)生藥物耐受性等問題。造血干細胞移植療效迅速，但往往供體選擇困難，且術(shù)后易發(fā)生排斥反應(yīng)。細胞免疫療法是腫瘤治療最前沿領(lǐng)域，臨床數(shù)據(jù)顯示，相較其它腫瘤治療方法，CAR-T療法具備以下多方面優(yōu)勢：
?更“精準”：由于CAR-T細胞是應(yīng)用基因修飾病人自體的T細胞，利用抗原-抗體結(jié)合的機制，能克服腫瘤細胞通過下調(diào)MHC分子表達以及降低抗原遞呈等免疫逃逸。
?更“靈活”：CAR-T既可以利用腫瘤細胞的蛋白質(zhì)抗原，又可利用腫瘤細胞的糖脂類非蛋白質(zhì)抗原，擴大了腫瘤抗原靶點范圍。
?更“廣譜”：鑒于很多腫瘤細胞表達相同的腫瘤抗原，針對某一種腫瘤抗原的CAR基因構(gòu)建一旦完成，便可以被廣泛利用。
?更“持久”：通過基因工程修飾可在CAR-T結(jié)構(gòu)中加入促進T細胞增殖與活化的基因序列，能保證T細胞進入人體后還可以增殖。CAR-T細胞具有免疫記憶功能，可以長期在體內(nèi)存活。
1.3 目前上市產(chǎn)品
2017年，F(xiàn)DA批準了2個CAR-T產(chǎn)品上市：
諾華的CAR-T療法Kymriah（Tisagenlecleucel，CTL019）、，Kite Pharma 的CAR-T產(chǎn)品Yescarta。2個產(chǎn)品具有類似的結(jié)構(gòu)。首先，都以CD19 蛋白為靶點。CD19在B細胞白血病和淋巴瘤中廣泛表達，是CAR-T技術(shù)研究相對成熟也是研發(fā)最熱門的靶點；其次，皆為第二代CAR-T，相比第一代多了細胞內(nèi)共刺激分子，有利于增強抗腫瘤活性，且CAR-T細胞的增殖性和持久性都更強。第二代CAR-T有較多的臨床數(shù)據(jù)支持，穩(wěn)定性高且技術(shù)工藝較為成熟，是目前的主流技術(shù)。未來，隨著新結(jié)構(gòu)在臨床上的試驗推廣及生產(chǎn)工藝的改進，第三代、第四代CAR-T產(chǎn)品更為優(yōu)良的療效值得期待。
2．國內(nèi)外研發(fā)動態(tài)
2.1 CAR-T
2017年，CAR-T研究進入白熱化階段，主要由歐美制藥企業(yè)引領(lǐng)。其中，諾華、KitePharma和JunoTherapeutics是該領(lǐng)域的三只領(lǐng)頭羊，無論從產(chǎn)品研發(fā)、臨床研究還是學(xué)術(shù)推廣上都有較為深厚的積淀。
諾華和KitePharma
諾華和KitePharma處于全球CAR-T研發(fā)第一梯隊，分別上市了全球首個和第二個CAR-T產(chǎn)品，在腫瘤免疫治療上具有劃時代的意義。兩個企業(yè)均就已在美獲批的適應(yīng)癥向歐洲EMA提交了Kymriah和Yescarta的上市申請，且就諸多其他適應(yīng)癥積極開展臨床試驗，若實驗進展順利，預(yù)計未來5年可獲批治療其他多種類型腫瘤。同時，兩家公司也在開發(fā)針對其他靶點的CAR-T產(chǎn)品（見表2），主要是以BCMA為靶點治療多發(fā)性骨髓瘤，均處于臨床I期。
Juno和Celgene
JunoTherapeutics致力于腫瘤細胞免疫研究，是該領(lǐng)域的先驅(qū)公司之一，其JCAR015進度靠前，本有希望成為第一款獲批的CAR-T產(chǎn)品。但在2016年7月和11月，相繼有3名和2名急性淋巴細胞白血病患者在接受JCAR015治療的II期臨床試驗時，因神經(jīng)毒性引發(fā)的腦水腫死亡，臨床試驗叫停。在經(jīng)歷了幾個月的研究分析后，公司并沒能找到確切的原因，因此于2017年3月正式宣布放棄JCAR015。競爭對手諾華和KitePharma獲得領(lǐng)先。盡管JCAR015出師未捷，Juno的CAR-T研發(fā)管線依然十分豐富。同樣以CD19為靶點治療非霍基金淋巴瘤的還有2個產(chǎn)品-JCAR017和JCAR014，均處于臨床I期。不同于JCAR015使用CD28作為共刺激結(jié)構(gòu)域、逆轉(zhuǎn)錄病毒作為表達載體（類似KitePharma技術(shù)），JCAR017和JCAR014均以4-1BB和慢病毒作為共刺激結(jié)構(gòu)域和表達載體（類似諾華技術(shù)）。JCAR017治療彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的I期臨床數(shù)據(jù)顯示，3個月和6個月內(nèi)，分別有74%和50%的患者得到完全緩解，且3級或以上的細胞因子釋放綜合癥和神經(jīng)毒性的發(fā)生率僅為1%和14%，安全性良好。公司計劃于2018年提交上市申請。
2.2 未來的發(fā)展方向-新靶點、新適應(yīng)癥
目前，以CD19為靶點的CAR-T產(chǎn)品研究相對較深入，已上市的2個產(chǎn)品均是以CD19為靶點治療血液腫瘤。全球來看，CAR-T的研發(fā)管線迅速擴張，既包括新靶點的探索，如BCMA、CD123、CD33等；也包括新適應(yīng)癥的拓展，如由血液腫瘤向?qū)嶓w瘤進階。全球已有多家公司的項目推進到了臨床階段，預(yù)計未來將陸續(xù)有針對不同腫瘤的CAR-T產(chǎn)品問世。
2.3 國內(nèi)發(fā)展逐漸步入正軌
伴隨CAR-T在國際上的快速發(fā)展，我國細胞免疫療法也大致經(jīng)歷了寬松放開（第一階段）、“魏則西”事件后的短暫停滯（第二階段）以及現(xiàn)在的大浪淘沙、行業(yè)洗牌（第三階段）。行業(yè)有望向有序、規(guī)范、健康的方向穩(wěn)步前進。
?第一階段-全面放開、秩序混亂（2016年以前）
由于CAR-T療法具有特殊性，不同于常規(guī)藥物，2009年衛(wèi)生部將免疫細胞治療技術(shù)納入可進入臨床研究和應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)管理。由于監(jiān)管體制相對寬松，部分醫(yī)療機構(gòu)科室在沒有經(jīng)過衛(wèi)計委批準的情況下，紛紛開展免疫細胞治療項目，各種形式的臨床試驗和臨床應(yīng)用項目迅速增加。
?第二階段-緊急叫停、舉步維艱（2016年）
2016年4月，“魏則西”事件經(jīng)過媒體宣傳持續(xù)發(fā)酵，在社會上造成巨大影響，免疫細胞治療技術(shù)的濫用引起監(jiān)管部門高度重視。5月，衛(wèi)計委召開關(guān)于規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)科室管理和醫(yī)療技術(shù)管理工作的電視電話會議，明確要求所有類型的免疫細胞治療技術(shù)停止應(yīng)用于臨床治療，僅限于臨床研究。包括CAR-T在內(nèi)的免疫細胞治療在國內(nèi)進入停滯期。
?第三階段-有序放開、步入正軌（2017年至今）
2016年12月，CDE發(fā)布了關(guān)于《細胞制品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）的通知，根據(jù)征求意見稿，細胞制品未來將按藥品評審原則進行處理。2017年12月，《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》發(fā)布，提出了細胞治療產(chǎn)品從早期研發(fā)到生產(chǎn)、從藥學(xué)研究、非臨床研究，到臨床研究階段應(yīng)遵循的一般原則和基本要求，初步規(guī)范了細胞治療產(chǎn)品的研究、開發(fā)與評價方法，未來仍將逐步完善、細化與修訂。指導(dǎo)原則框架和內(nèi)容科學(xué)合理，符合細胞治療產(chǎn)品作為藥品研發(fā)的規(guī)律，這是行業(yè)的大洗牌，促使提高產(chǎn)業(yè)門檻和監(jiān)管力度，一方面讓缺乏核心技術(shù)、不符合水準的企業(yè)自行淘汰，另一方面鼓勵合格研發(fā)機構(gòu)的細胞治療產(chǎn)品申報，進一步推動我國細胞治療藥品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和壯大。
2.4中國位列第一梯隊，熱門靶點競爭激烈
在全世界范圍內(nèi)，CAR-T療法的臨床試驗正在大幅增加。美國是開展CAR-T臨床試驗最早的國家，據(jù)ClinicTrail.gov的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，截至2017年4月，美國登記開展CAR-T臨床研究達165項，居全球首位。中國緊跟其后，共計登記開展了158項CAR-T研究，數(shù)量上僅次于美國，超過全球注冊總數(shù)的40%，并呈逐年遞增趨勢。
靶點決定適應(yīng)癥，從適應(yīng)癥上看，有75%的在研CAR-T項目擬用于白血病、淋巴瘤等血液腫瘤，僅有小部分的在研項目針對肝癌、肺癌等實體腫瘤，與美國在研CAR-T項目的適應(yīng)癥分布也非常類似。這是因為在早期的臨床試驗中，CAR-T僅被證實可以顯著改善晚期血液腫瘤患者的預(yù)后，但在實體瘤上的突破直到近幾年才有所進展，各種實體瘤是CAR-T繼血液腫瘤之后的重要發(fā)展方向。
2.5 多個產(chǎn)品臨床申請獲得受理，3個納入優(yōu)先審評
在日益增長的病患需求、不斷推進的監(jiān)管制度和大量資金投入研發(fā)及合作的情況下，國內(nèi)的細胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，目前已形成了近百家不同規(guī)模的公司，且有多家已建立產(chǎn)業(yè)化基地，覆蓋了從細胞存儲到細胞制劑制備、細胞治療技術(shù)研究等各方面。CAR-T細胞治療在技術(shù)上愈發(fā)成熟、安全、高效，制備工藝和臨床使用規(guī)程也將更加標(biāo)準化、自動化、精準化。臨床申報方面，南京傳奇生物的CAR-T療法獲得國內(nèi)首個按藥物申報的臨床批件。截至2018年5月，另有13家企業(yè)的19個CAR-T項目臨床申請獲得CDE受理，絕大多數(shù)都是以CD19為靶點。預(yù)計未來3-5年，國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品將陸續(xù)上市。
目前CAR-T是腫瘤精準治療的熱點前沿領(lǐng)域，國內(nèi)有近百家不同規(guī)模的公司都在從事自主或合作研發(fā)，未來免疫細胞治療將成為一片紅海市場，最早上市的產(chǎn)品可占有搶占市場的先發(fā)優(yōu)勢。若能領(lǐng)先外資企業(yè)產(chǎn)品在國內(nèi)上市，更有利于在激烈的市場競爭中立足。然而目前CAR-T細胞制備仍然依賴傳統(tǒng)的人工操作，細胞質(zhì)量和穩(wěn)定性都難以保證，療效也會因此大打折扣。CAR-T按照藥物申請上市，必然要通過生物制品質(zhì)量控制，可預(yù)見自動化生產(chǎn)是未來的大趨勢，一方面可滿足監(jiān)管機構(gòu)對藥品制備的要求，另一方面便于實施工藝優(yōu)化，在大規(guī)模產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)條件下（如數(shù)百上千份）降低生產(chǎn)成本，才能在競爭中立于不敗之地。