同樣的疾病采用同樣的治療方案，這種傳統(tǒng)的“一攬子治療”方法如今已被“個體化醫(yī)療”逐漸取代。醫(yī)生利用各種工具將患者分成不同的組，再根據(jù)他們的基因組信息來定制相應的療法或產(chǎn)品，伴隨診斷檢測正是這樣的工具之一。
伴隨診斷是一種與靶向藥物相關聯(lián)的體外診斷技術，主要通過檢測人體內(nèi)蛋白、突變基因的表達水平，在不同類型的疾病人群中篩選出最佳用藥人群，有針對性地進行個體化醫(yī)療。
記者了解到，伴隨診斷為醫(yī)生提供了一些對藥物或生物制品的安全性和有效性都很關鍵的信息，從而幫助醫(yī)生確定特定的治療產(chǎn)品對患者的好處是否超過了潛在的嚴重副作用或風險。
“隨著不同癌癥中特有基因的突變被不斷發(fā)現(xiàn)以及針對這些突變基因的靶向藥物的臨床應用，伴隨診斷能幫助臨床醫(yī)生找到帶有這些基因突變患者，在提高靶向藥物療效、治療安全性以及降低醫(yī)療成本方面發(fā)揮巨大的作用，成為實現(xiàn)腫瘤精準醫(yī)療的關鍵。”近日在廈門舉行的伴隨診斷助力肺癌精準治療會上，福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任崔同建如是說。
伴隨診斷+靶向治療=精準醫(yī)療
越來越多的證據(jù)顯示，癌癥是一種復雜的多樣性疾病，患者可能表現(xiàn)出類似的癥狀，并具有相同的病理改變，而這可能是由完全不同的基因變化造成的。正因為這樣的異質(zhì)性，病理類型相同的癌癥患者對目前可用藥物的反應率差別很大。
個體遺傳基因差異性的存在，也使得針對癌癥的治療方法及其效果因人而異?！巴瑯拥募膊?，同樣的治療方案”無法滿足患者的治療需求，個體化醫(yī)療已成為大勢所趨。隨著診斷和制藥兩大領域在專業(yè)知識和技術上的緊密合作，伴隨診斷和靶向治療已成為實現(xiàn)精準醫(yī)療最重要的兩大工具。
作為個體化醫(yī)療的主要手段，“靶向治療”主要通過基因或分子的選擇，有針對性地殺死惡性腫瘤細胞，這種手段幾乎不影響正常細胞，具有“高效低毒”的特點。
“靶向治療是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點來設計相應的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特意地選擇致癌位點來發(fā)生作用，使腫瘤細胞抑制住。”上海胸科醫(yī)院病理科主任張杰對《中國科學報》記者進一步解釋說。
而作為一種與靶向藥物相關聯(lián)的體外診斷技術，“伴隨診斷”則主要通過檢測人體內(nèi)蛋白、突變基因的表達水平，在不同類型的疾病人群中篩選出最佳用藥人群，有針對性地進行個體化醫(yī)療。
根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的定義，伴隨診斷能確定哪些患者最有可能受益于特定的治療產(chǎn)品；確定哪些患者可能因治療而發(fā)生嚴重的副作用；監(jiān)控治療反應，以便調(diào)整治療，使安全性和有效性得以改善。
“我們已進入了個體化醫(yī)療時代，伴隨診斷在其中扮演著不可或缺的重要角色，為推動個體化醫(yī)療提供重要的指導治療信息?！睆埥苤赋觯珳实陌殡S診斷結果能為臨床選擇合適的靶向藥物提供強有力的依據(jù)，從而幫助患者量身定制最佳治療方案，使患者有可能獲得最大的生存益處。
肺癌個體化治療成典型范例
近年來，我國肺癌的發(fā)病率和死亡率持續(xù)高居惡性疾病首位，每年肺癌新增病例約73萬。在肺癌診療領域，通過伴隨診斷對肺癌患者進行分類，從而實施更安全、有效的靶向治療成為精準醫(yī)療的典型范例。
崔同建介紹稱，根據(jù)肺癌組織的癌細胞病理特征，肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌占比高達80%，主要包括肺腺癌和肺鱗癌。約有70%的非小細胞肺癌患者確診時已為晚期，并對放化療治療不敏感，導致死亡率高，中位生存期僅為3個月，五年存活率僅為15%。
研究人員發(fā)現(xiàn)，胰島素受體家族的成員——變性淋巴瘤激酶（ALK）是非小細胞肺癌的關鍵啟動癌基因之一。ALK融合基因主要出現(xiàn)在不吸煙或少吸煙的肺癌患者，占全部非小細胞肺癌的5%，中國每年新發(fā)病例數(shù)約3.5萬例。
目前，ALK基因變異型肺癌已被臨床證實是具有明確的分子靶點、靶點檢測技術及靶向藥物的肺癌類型。該類患者通常可從ALK抑制劑靶向藥物治療中獲益。研究表明，ALK陽性非小細胞肺癌患者接受靶向藥物治療兩年生存率為55%，而化療生存率僅12%。
表皮生長因子受體（EGFR）則是非小細胞肺癌的“高頻”驅(qū)動基因，亞裔人群EGFR 敏感性突變比例達30%~40%，遠高于歐美國家。目前，EGFR抑制劑是延長EGFR陽性非小細胞肺癌患者生存期的靶向治療藥物，其患者的耐受性和生活質(zhì)量均高于傳統(tǒng)的化療。
“在亞裔肺腺癌患者中，87%的患者被發(fā)現(xiàn)已知驅(qū)動基因，其中81%的驅(qū)動基因已有明確的靶向抑制劑，最常見的就是ALK和EGFR驅(qū)動基因。病理醫(yī)生要不斷地從非小細胞肺癌（肺腺癌、肺鱗癌）做基因檢測、找靶點?！睆埥苷f，“EGFR和ALK是具有臨床治療意義的高頻驅(qū)動基因，ALK在早期肺癌中幾乎沒有，只要有這個突變都是很兇狠的癌。因此，一定要在用藥之前，先檢測后治療?！?br />
為進一步優(yōu)化非小細胞肺癌的個體化精準治療，自2011年以來，美國臨床腫瘤學會、歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡等機構相繼制定了非小細胞肺癌診療指南，強調(diào)治療前進行基因檢測的重要性，明確驅(qū)動基因檢測指導臨床治療方案。
我國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布的《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》也指出，對于晚期非小細胞肺癌、腺癌或者含腺癌成分的其他類型肺癌，應在診斷的同時常規(guī)進行EGFR和ALK等基因突變檢測。
“對于基因突變陽性的肺癌患者而言，靶向治療無疑是更好的選擇。研究已證實，針對ALK 和EGFR陽性患者的靶向治療療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療，可顯著延長患者的生存期。因此，精準鑒別ALK與EGFR陽性非小細胞肺癌患者對于靶向治療策略的選擇起著決定性作用?！贝尥◤娬{(diào)說，先檢測、后治療，利用伴隨診斷指導靶向治療，是當前肺癌診治的最佳方案。
創(chuàng)新伴隨診斷技術前途光明
除了肺癌，伴隨診斷還已經(jīng)進軍乳腺癌、黑色素瘤、胃癌等部分疾病治療領域，成為腫瘤學家不可或缺的工具。因此，有分析師預計，全球伴隨診斷市場到2019年有望達到87.3億美元。
對于制藥公司而言，在藥物開發(fā)的過程中使用伴隨診斷還可以提高藥物的成功率。此前就有一項針對199種藥物化合物的676個臨床試驗的研究調(diào)查顯示，Ⅲ期臨床試驗的失敗是藥物獲批的最大障礙，其總體成功率只有28%。不過，在生物標志物指導的試驗中，成功率可達到62%。研究人員通過數(shù)據(jù)分析得出結論，在Ⅲ期藥物開發(fā)過程中使用伴隨診斷檢測可明顯提高臨床成功的機會。
據(jù)美國FDA腫瘤治療產(chǎn)品部門的監(jiān)管專員Patricia Keegen博士介紹，如果新藥物作用于特定的基因或生物學靶點，但這個靶點只存在于部分患者體內(nèi)，那么FDA需要伴隨診斷檢測。這種檢測能夠確定哪些個體將受益于治療，而哪些患者無法受益，甚至可能受到傷害。FDA將伴隨診斷劃到Ⅲ類設備，需要最嚴格的醫(yī)療器械審批程序。
制藥公司與診斷公司之間的緊密合作已經(jīng)推動了一些藥物和伴隨診斷技術的創(chuàng)新。目前，F(xiàn)DA已批準了一些由羅氏、雅培、QIAGEN、DAKO等公司推出的伴隨診斷檢測，其主要利用原位雜交、免疫組化等方法篩查一些腫瘤相關突變，以協(xié)助醫(yī)生選擇適當?shù)寞煼ā?br />
例如，《中國ALK陽性非小細胞肺癌診療指南（2015年版）》就推薦采用羅氏診斷VENTANA ALK IHC檢測對ALK融合基因陽性非小細胞肺癌患者進行篩查和伴隨診斷，陽性結果可直接接受克唑替尼藥物治療。
不過，就目前來看，崔同建表示，在伴隨診斷及靶向治療方面，中國與美國等發(fā)達國家仍然存在差距，“主要原因就是國外的基礎研究比較快，針對基因突變的研發(fā)相關藥物很快就能進入臨床實驗。在實際臨床應用時，發(fā)達國家的基因檢測普及率也比國內(nèi)高，可以達到60%~70%。另外，國外患者用藥是有醫(yī)保保障的，這也促進了基因檢測的應用?！?br />
值得高興的是，目前，國內(nèi)已經(jīng)認識到了伴隨診斷的價值，并開始合作開發(fā)有效的測試。目前，越來越多的公司正在開發(fā)靶向性治療產(chǎn)品，相應地，伴隨診斷測試的開發(fā)已成為其新藥研發(fā)戰(zhàn)略的重要組成部分。（生物谷Bioon.com）